胃泌素瘤

胃泌素瘤（ｇastrinoma）是一種具有分泌胃泌素功能的腫瘤，其臨床表現為胃液、胃酸分泌過多，高胃泌素血症，多發、非典型部位難治性消化性潰瘍和或腹瀉等綜合征群。上述綜合征群由Zollinger和Ellison於１９５５年首先報導，故命名為Zollinger-Ellisoｎ綜合征。此征可由分泌胃泌素的腫瘤（胃泌素瘤）或胃竇Ｇ細胞增生所致由前者引起的則稱之為Zollinger-Ellisoｎ綜合征Ⅱ型，而由後者引起的則稱為Ⅰ型。約２０％的胃泌素瘤患者可表現為多發性內分泌腫瘤Ⅰ型的症候群（multiple endocrine neoplasia type-Ⅰ，MEN-Ⅰ），或稱Ⅰ型多發性內分泌腺瘤病。

臨床表現

消化性潰瘍中，由本病引起者少於１％。可發生於任何年齡（７～９０歲），但以３５～６５歲多見。男性稍多於女性。胃泌素瘤雖多數為惡性，但因瘤體小，發展緩慢，所以腫瘤本身很少引起明顯的症狀，到疾病的晚期，方出現惡性腫瘤浸潤的症狀。其臨床表現主要與大量胃酸分泌有關。（一）腹痛是由於消化性潰瘍所致。９０％～９５％患者在病程中可發生消化性潰瘍，可有消化性潰瘍的家族史。這是由於胃泌素強烈而持續刺激胃粘膜，使胃酸和胃蛋白酶大量分泌所致。７５％潰瘍發生於十二指腸球部和胃竇小彎側；２５％發生於非典型部位，如食管下端、球後十二指腸及空腸等處。潰瘍常呈單個，也可多個，直徑一般＜１cm，少數可＞２cm。４０％～５０％患者可產生消化性潰瘍的併發症，如出血、穿孔、幽門梗阻和胃-空腸-結腸瘺等。患者在胃大部切除術後，潰瘍極易迅速復發，常發生於吻合口或吻合口遠端的復發性潰瘍。與普通消化性潰瘍比較，本病潰瘍的特徵是：頑固、多發、非典型部位，併發症的發生率高，胃大部切除術後潰瘍迅速復發。（二）腹瀉１／４～１／３的患者伴有腹瀉。部分病例腹瀉可發生于潰瘍產生時，可為本病的初發症狀或唯一症狀。５％～１０％患者僅有腹瀉而無潰瘍存在。腹瀉常呈大量，水樣和脂肪瀉。每日可１０～３０次，其量可達２５００～１００００ｍl。嚴重者可產生水及電解質紊亂，而出現脫水，低鉀血症和代謝性酸中毒等症狀。產生腹瀉的原因是：①由於胃液大量進入腸腔，容量增加刺激了腸蠕動。此外，胃泌素又減少腸粘膜對水和電解質的吸收，導致滲透性腹瀉。大多數患者可由鼻胃管抽取胃液後，腹瀉症狀得到緩解。②大量胃酸進入腸腔，使小腸粘膜上皮細胞受損，使脂肪及其它營養物質經過腸粘膜轉移的過程減少，導致吸收障礙。③大量胃酸進入腸腔，使胰脂酶在酸性環境中滅活，使甘油三酯分解減少，造成脂肪吸收障礙。④大量胃酸進入腸腔，使十二指腸和上端空腸的結合膽酸減少，使微膠粒形成減少，導致脂肪吸收障礙。（三）ＭＥＮ-Ｉ約１０％～４０％患者中可併發其他內分泌腫瘤。累及內分泌腺的分佈依次為甲狀旁腺、胰腺、垂體、腎上腺、甲狀腺等部位。出現相應的與內分泌腺功能亢進有關的臨床表現，依次為甲狀旁腺功能亢進、消化性潰瘍、低血糖、嫌色細胞瘤、肢端肥大症、腹瀉、脂肪瀉、柯興綜合征和甲狀腺功能亢進。

診斷

（一） 臨床診斷 有下列表現者應懷疑本病：①頑固、多發、非典型部位的消化性潰瘍，尤其是胃大部切除術後迅速復發的消化性潰瘍。②消化性潰瘍伴有腹瀉。③有異常粗大胃粘膜皺襞、變粗的十二指腸和空腸皺襞。④消化性潰瘍伴其他內分泌腫瘤的臨床表現。（二）定性診斷 １．胃液分析有一定價值。夜間１２小時胃液總量＞１０００ｍl，（正常人＜１００ml）。基礎酸排量（ＢＡＯ）＞１５ｍＥq/ｈ，胃大部切除術後ＢＡＯ＞５ｍＥg/ｈ。本病患者的胃內的壁細胞幾乎全部處於最大刺激狀態，故對五肽胃泌素的刺激不再發生強力反應，最大酸排量（ＭＡＯ）無明顯增加，使ＢＡＯ／ＭＡＯ＞６０％。２．血清胃泌素測定（放射免疫法）是特殊的診斷手段，在正常人和消化性潰瘍病患者中空腹血清胃泌素為５０～１５０ｐg/ml，本病常＞５００ｐg/ml，甚者高達１０００ｐｇ／ｍl。當空腹血清胃泌素＞１０００ｐg/ml，伴有相應的臨床症狀者，可確立本病診斷。惡性貧血患者的空腹血清胃泌素顯著增高，平均值為１０００ｐｇ／ｍl，甚至高達１００００pg／ml。其他如胃竇Ｇ細胞增生、腎功能衰竭、甲狀旁腺功能亢進、萎縮性胃炎、殘留胃竇及Ｈ2受體阻斷劑酸泵抑制劑的治療，均可使血清胃泌素增高，應注意鑒別。通過胃液分析和血清胃泌素的測定，約９５％以上的患者可確立診斷。３．激發試驗適用於懷疑本病而空腹血清胃泌素輕度升高者。其方法有三種。（１）胰泌素（secretin）試驗：為激發試驗中最有價值者，既省時又少不良反應。常用secretin２ｕ/kｇ靜脈注射後，每隔５分鐘分別測定血清胃泌素的濃度，患者注射後５～１０分鐘血清胃泌素值可升達５００ｐg/ml。胰泌素能抑制胃酸分泌，故在胃竇Ｇ細胞增生和十二指腸潰瘍病患者胰泌素試驗時胃泌素和胃酸均可降低，或無變化或僅輕度升高。（２）鈣輸注試驗：用鈣離子可刺激腫瘤釋放胃泌素。常用葡萄糖酸鈣１２～１５ｍg/ｋg，靜脈滴注，持續３小時，每隔３０分鐘分別測定血清胃泌素的濃度。患者常于滴注後３小時血清胃泌素值達高峰，大量增加常＞４００ｐｇ／ｍl。有高鈣血症者忌作此試驗。十二指腸潰瘍患者可少量升高，胃竇Ｇ細胞增生者其結果無一定規律性。（３）標準試餐試驗：常以麵包一片，牛奶２００ml，煮雞蛋１只，乾酪５０ｇ（含脂肪２０g，蛋白質３０g，碳水化合物２５ｇ）為標準試餐作刺激劑。進餐後每隔１５分鐘分別測定血清胃泌素的濃度。患者于試餐後血清胃泌素無增加或極少增加，增加值＜空腹血胃泌素的５０％，而胃竇Ｇ細胞增生者血清胃泌素可增加２倍以上。十二指腸潰瘍病患者呈中度增加。（三）定位診斷 １．Ｂ型超聲波、ＣＴ、ＭＲI、111Iｎ-pentetreotide掃描屬無創傷性檢查，應首先採用，有助於胃泌素瘤的定位和瘤體大小的診斷。２．纖維內鏡和超聲內鏡檢查可發現上消化道潰瘍和粘膜皺襞的變化，也可發現存在於胃、十二指腸和胰腺內的胃泌素瘤。３．選擇性血管造影術是在上述檢查陰性時有效的輔助檢查手段。常經腹腔動脈插管行腸系膜上動脈和胰血管造影術，約５０％病例可有陽性表現。４．經皮經肝門靜脈插管抽血樣本（ＰＴＰＶS）可分別收集胰、十二指腸、空腸靜脈血來測定胃泌素濃度，有助於定位診斷。５．手術探查應仔細探查胰腺、十二指腸、脾門、肝臟及其附近淋巴結有無腫瘤存在。有條件的醫療單位可術中進行超聲探查，及經門靜脈插管分別收集胰及十二指腸靜脈血液，測定其血清胃泌素的濃度，對定位有一定價值。未發現腫瘤者，可取胰腺活組織作冰凍切片病理學檢查，以鑒定有無胰島細胞增生及微小腺瘤病。

治療

對本病的根本治療是切除產生胃泌素的腫瘤。對不能發現腫瘤及腫瘤不能完全切除者可用藥物治療。（一）手術治療 １．腫瘤切除術胃泌素瘤如為單個，且無轉移者，多主張手術切除。但位於胰腺內的腫瘤能完全被切除而獲治癒者＜１０％故有人主張行全胰切除術。位於胰外、腸外或位於十二指腸皺襞的胃泌素瘤，常為單個，手術切除較有可能。如手術時未能發現預先定位的腫瘤，則應仔細探查少見或罕見部位腫瘤存在的可能。胃泌素瘤如完全切除，則胃酸分泌和血清胃泌素將迅速恢復正常。２.全胃切除術過去認為對腫瘤不能切除或腫瘤切除後，胃酸和血清胃泌素水平不能下降者，為了去除胃泌素作用的靶器官，可作全胃切除術來有效地治癒消化性潰瘍，並有極少數患者原發性和轉移性腫瘤消退的報導。鑒於全胃切除術死亡率高達５％～２７％，且術後併發症又較多，目前漸少採用。３．高選擇性胃迷走神經切斷術可明顯減少胃酸分泌，增強組胺Ｈ2受體阻斷劑的制酸作用，並減少其藥物劑量。４．切除其他內分泌腫瘤伴有甲狀旁腺腫瘤患者，一般主張在腹部手術前先行甲狀旁腺腫瘤切除術。術後腹瀉、消化性潰瘍症狀多能減輕，胃酸和血清胃泌素水平下降。（二）藥物治療 １．患者用組胺Ｈ2受體阻斷劑的藥量比普通的消化性潰瘍患者要大。甲氰咪胍（cimetidine）０．６，Ｑ４ｈ。（少數患者可達５～１０ｇ/d）；雷尼替丁（ｒａnitidine）０．３，Ｑ８ｈ。法莫替丁（Famotidine）２０mg，Ｑ４ｈ。為減少組胺Ｈ2受體阻滯劑的用量，可合用抗膽鹼能藥物起協同作用。奧美拉唑（Omeprazole）和蘭索拉唑（Ｌａnsoprazole）是壁細胞酸泵酶抑制劑，可強烈抑制各種刺激引起的胃酸分泌，是本病治療最有效藥物，前者劑量為６０ｍg，Ｂ.ｉ.d；後者為6０ｍg，Qiｄ。長期治療能很好耐受。制酸藥物的用量應按人而異，一般主張ＢＡＯ＜１０ｍEq/ｈ，胃大部切除術後則ＢＡＯ＜５ｍＥq/h，才是藥物治療劑量足夠的標準。對腫瘤不能切除者，制酸藥物的治療將是長時期的，不中斷的，否則易發生消化性潰瘍的併發症。２．化療藥物適用於腫瘤不能切除及已有轉移者。鏈佐黴素（streptozotocin）對腫瘤有治療作用。必要時聯合應用５-氟尿嘧啶（５-Fu）療效更好。目前多主張從腹腔動脈插管行鏈佐黴素介入治療，可起到減少不良反應和增加療效的作用。〔預後〕一旦胃泌素瘤切除，則疾病得到治癒。惡性的胃泌素瘤其惡性程度較低，生長比較緩慢、儘管腫瘤較大或已伴別處轉移，患者仍能正常生活許多年。據報導，５～１０年生存率為３０％～４０％。死亡的主要原因是惡性腫瘤的轉移，其次是消化性潰瘍的併發症和嚴重腹瀉所引起水和電解質紊亂。全胃切除術後，為避免發生營養不良，如骨質疏鬆和骨軟化症，應口服補充鈣劑和維生素Ｄ。全胃切除術後由於內因數缺乏，使維生素B12吸收障礙，一般於術後２～４年，肝臟貯藏的維生素B12才消耗盡。為防止產生巨幼細胞性貧血，則需每月肌肉注射維生素B１2１００μｇ。