巨幼紅細胞性貧血

　　巨幼細胞貧血（megaloblastic anemia）是葉酸和（或）維生素B12（B12）缺乏引起的一種大細胞性貧血。葉酸、維生素B12參予DNA的合成，故本病是一個全身性疾病，除貧血外，粒細胞巨變且分節過多，巨核細胞亦發生病變。全身各系統細胞，特別是增殖較快的細胞如粘膜、皮膚細胞也發生病變。可以認為巨幼細胞貧血是全身病變的血液學表現。在巨幼細胞貧血中營養性巨幼細胞貧血占90%，其中葉酸缺乏性占90%，以妊娠婦女和嬰幼兒多見。國內多發區見於山西、陝西、河南等省。國外以素食者多見。巨幼細胞貧血中的惡性貧血在我國很罕見。

　　【病因和發病機制】 葉酸和B12缺乏由多種原因引起，概括如下幾方面。

　　一、攝入量不足 母體缺乏葉酸和（或）B12可使嬰幼兒先天或後天攝入不足，兒童營養不良性巨幼細胞貧血多發生在兩歲以內，其中80%屬於餵養不當，未按時增加輔食。葉酸極不穩定，加熱煮沸即可使其破壞，故葉酸缺乏除食用蔬菜量過少以外，主要是加工方法失當。

　　二、需要量增加 生長期嬰幼兒、妊娠婦女，甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤、白血病、溶血性疾病、感染等，均可使需要量增加而引起缺乏病。

　　三、吸收不良 先天性或後天原因使內因數生成減少或體內產生抗內因數抗體，使B12吸收減少。常見胃體部或回腸切除術，慢性萎縮性、糜爛性胃炎累及胃體部，或由於胃體癌腫浸潤破壞壁細胞，均可影響內因數合成。吸收不良綜合征，腸道細菌過度增殖均可引起B12和葉酸缺乏。苯妥英鈉、巴比通及撲癇酮可影響葉酸吸收。

　　四、利用障礙 TCⅡ缺乏常造成B12轉運障礙，嚴重肝病影響B12貯備。葉酸拮抗劑如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、苯妥英、乙胺嘧啶等可與葉酸還原酶及二氫葉酸還原酶結合，阻斷四氫葉酸的形成。葉酸代謝有關酶缺乏，維生素C及B12缺乏均可影響葉酸的代謝。

　　巨幼細胞貧血時，紅細胞生成數量減少伴紅細胞形態異常，主要由於DNA合成受抑，細胞向G2期轉變障礙，阻滯在S期，而RNA合成量正常，RNA/DNA比率增加。DNA主要位於胞核內，而RNA主要分佈在胞漿亞細胞器中，故細胞體積大、核成熟障礙，胞漿具有明顯的嗜鹼性即核漿發育不平衡。此外，亦可出現巨大粒細胞和巨核細胞，胞體大、分葉過多，血小板產生減少。本病可有溶血表現，如將巨幼細胞貧血患者紅細胞輸給正常人，紅細胞壽命縮短，而將正常人紅細胞輸給患者紅細胞的壽命亦縮短，說明患者紅細胞及血漿成分均有異常。並發現紅細胞、白細胞及血小板無效生成。B12可促進甲基丙二酰酶A轉變成琥珀酰輔酶A，由於B12缺乏故大量丙二酰輔酶A堆積，形成單鏈脂肪酸，這種非生理性脂肪酸結合進神經鞘膜類脂質結構中，出現神經纖維脫髓鞘改變，可能是神經系統併發症的原因。

　　葉酸和B12在細胞核DNA合成過程中都是重要的輔酶。核酸的構件分子為核苷酸。人體可利用氨基酸、核糖、一碳單位、磷酸等合成單核苷酸，繼而合成核苷酸。去氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）由去氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）甲基化而生成，此反應由N5，N10-亞甲基四氫葉酸提供甲基，胸腺嘧啶核苷酸酶催化。當缺乏葉酸時此反應受抑，影響DNA的合成。B12是甲基轉移酶的輔酶，可促使高半胱氨酸轉變成甲硫氨酸，這樣使N5-甲基四氫葉酸轉變成四氫葉酸，促使dUMP轉變成dTMP，再轉變為dTTP。而合成DNA。故B12缺乏產生與葉酸缺乏同樣的結果，都會影響DNA的合成。

　　【臨床表現】

　　一、血液學表現 貧血是常見症狀，發病緩慢，但血紅蛋白降至一定臨界值時貧血發展速度顯著加快，來診時大多呈現中、重度貧血，頭暈、乏困、無力，活動後心慌氣短等。約20%的患者同時伴有白細胞和血小板減少。據統計感染發生率約為14.2%～86.7%，以泌尿系統感染多見，一些病人有明顯出血。少數病例由於髓外造血而發生肝脾腫大。嚴重病例需和紅白血病鑒別。

　　二、非血液學表現 ①消化道症狀尤其是食欲不振發生在疾病早期，並有腹脹、腹瀉或便秘。約36%患者常發生口炎，包括口角炎、舌炎，舌面光滑稱“鏡面舌”或舌質絳紅稱“牛肉舌”。②神經系統表現較輕，末梢神經炎常見，少數病例亦可出現錐體束征，共濟失調等。精神症狀如健忘、易怒、表情呆滯、反應遲鈍、目肖發直、嗜睡、甚至精神失常。③由於蛋白質營養不良而發生眼瞼浮腫，下肢呈壓陷性水腫，嚴重者出現腹腔積液或多漿膜腔積液，需與相關性疾病鑒別。④鐵缺乏亦是本病常見併發症，特別是在有效治療過程中，由於造血水平提高，耗鐵量增多而呈現“混合性貧血”。

　　為便於診斷本病可分為營養性、嬰幼兒性、妊娠性巨幼細胞貧血和惡性貧血。前三型均屬於營養性，只是發病情況不同，亦各具特點。妊娠型占所有病例近1/3，多數病例在妊娠中後期發病，且死胎率較高，但胎兒並無貧血。

　　惡性貧血由於缺乏內因數致B12吸收障礙，其發病與自身免疫功能紊亂有關，部分患者血清中發現抗內因數抗體。除大細胞性貧血外，常有較嚴重的神經系統改變，如末梢神經炎、脊髓亞急性聯合變性，四肢麻木、無力、共濟失調、錐體束征陽性等。呈永久性真性胃酸缺乏。

　　【診斷和鑒別診斷】 診斷必須注意幾個方面：①詳細詢問病史，注意攝入量，需要量增加情況，妊娠、嬰幼兒、老年易造成營養不良；②注意細胞形態學改變如外周血塗片及骨髓塗片中出現巨紅細胞及巨幼紅細胞是診斷本病的重要參考；③血清葉酸及B12測定具有確定診斷的意義；④葉酸和（或）維生素B12治療有效具有鑒別診斷的作用。

　　在診斷營養性巨幼細胞貧血時，必須與由多種原因引起的相似表現疾病，特別是細胞形態上出現的巨幼樣變相鑒別。如三系細胞減少，應與再生障礙性貧血鑒別。骨髓中出現巨幼紅細胞應與紅白血病及骨髓異常增生綜合征鑒別。

　　【治療】　口服葉酸，每次5～10mg，3次/d，直至血象完全恢復正常。用量愈大排泄量愈多。由葉酸拮抗劑引起者，可用四氫葉酸鈣治療，3～6mg/d，肌肉注射。如伴有B12缺乏單用葉酸治療可加重神經系統併發症，需加用維生素B12。

　　維生素B12，適用於B12缺乏者，100μg，1次/d，肌肉注射，直至血象恢復正常。以後每週肌肉注射2次，每次100μg，以增加儲備。如為惡性貧血應每月一次，每次100μg，肌肉注射。

　　應用B12後48～72h症狀即見好轉，網織紅細胞開始上升，接著血紅蛋白上升。6～8h後骨髓巨幼紅細胞減少。

　　如同時有缺鐵或治療過程出現缺鐵表現，應補充鐵劑。鋅缺乏時血紅蛋白上升亦減慢。且應注意維生素B族和維生素C的補充。

　　【預防】　預防本病應從改善人群膳食結構及改變生活習慣著手。對易發病個體應提高藥物預防意識，WHO推薦每日葉酸需要量為：6月內嬰兒40～50μg，7～12月齡120μg，1～12歲200μg，13歲以上400μg，孕婦800μg，哺乳期600μg。對蔬菜攝入量，加工方法應進行宣傳指導，對素食者的膳食應有維生素含量的規定，對發病較高的農村應進行改變其生活習慣的宣傳教育。