陣發性睡眠性血紅蛋白尿

　　陣發性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH）是由於紅細胞膜的獲得性缺陷，對啟動補體異常敏感的一種慢性血管內溶血臨床表現以與睡眠有關的、間歇發作的血紅蛋白尿為特徵，可伴有全血細胞減少或反復血栓形成。

　　【病因和發病機制】　近年有人提出PNH是由於骨髓損傷，致使造血幹細胞基因突變，形成具有PNH缺陷的細胞克隆。當異常細胞達到一定數量後，臨床上出現PNH發病。所以PNH實則上是一種克隆病。除紅細胞外，粒細胞及血小板也有類似缺陷。

　　本病的基本缺陷是影響了膜蛋白結構，使紅細胞對正常血清上補體特別敏感而發生溶血。患者體內紅細胞呈不均一性，一類對補體敏感而另一類（正常紅細胞）則不敏感。臨床表現和血紅蛋白尿的發作頻度，決定於對補體敏感細胞的數量。這類紅細胞每一單位抗體比正常紅細胞固定更多補體C1，而每一C1分子又能比正常紅細胞促使更多C3b固定於紅細胞膜上。實驗發現PNH紅細膜蛋白衰變因數缺乏，該因數有降解C3轉化酶作用；當缺乏時，C3轉化酶趨於穩定狀態，所以啟動了大量C3並轉化為C3b。C3b大量在膜上呈叢狀聚集，使更多C5轉化，結合到膜上，最後形成膜攻擊單位，導致溶血。

　　對補體溶血高度敏感的紅細胞，其胞膜表面的乙酰膽鹼酯酶活性減低，降低的程度與溶血的嚴重度有關。應用單克隆抗體免疫沉澱證實乙酰膽鹼酯酶活性降低是由於膜上引起酶活性的蛋白質缺乏有關。乙酰膽鹼酯酶和膜蛋白衰變因數分子量都是70 000，並且皆以二聚體形式存在於膜上。所以有可能此兩者屬於同一類，但尚待進一步核實。

　　【臨床表現】 發病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。發病高峰年齡在20～40歲之間，個別發生於兒童或老年，男性顯著多於女性。

　　一、血紅蛋白尿　多數患者在病程不同時期可發生肉眼血紅蛋白尿，而以血紅蛋白尿為首發症狀者占1/4，尿液外觀為醬油或紅葡萄酒樣，伴乏力、胸骨後及腰腹部疼痛、發熱等。腹痛痙攣性，持續1～2d。輕型血紅蛋白尿僅表現為尿隱血試驗陽性，可無任何不適。血紅蛋白尿一般在早晨較重，下午較輕，常與睡眠有關。睡眠時呼吸中樞敏感性降低，酸性代謝物積聚，血pH下降；誘發溶血，因為補體作用最適宜的pH是6.8～7.0。此外，感染、月經、輸血、手術、情緒波動、飲酒、疲勞或服用鐵劑、抗壞血酸、阿司匹林、氯化銨、苯巴比妥或磺胺藥等也都可誘發血紅蛋白尿。

　　本組病例根據血紅蛋白發作情況可分為頻發組（發作間隔小於2個月）、偶發作（超過2個月）及不發組。不論有無血紅蛋白尿，本病每例都有慢性血管內溶血。

　　二、骨髓再生障礙　幾乎所有患者都有不同程度貧血。部分病例可以全血細胞減少作為首發表現，骨髓呈再生障礙。隨病程進展逐漸出現PNH的典型症狀。本病可轉化為骨髓纖維化、急性白血病或紅白血病等。

　　三、合併症　合併感染較常見，如支氣管、肺、泌尿生殖道等感染，與中性粒細胞減少及功能缺陷有關。感染尚可加重溶血。患者易發生血管內血栓形成，可涉及門靜脈、腸系膜靜脈、腦和肢體末梢血管。血栓形成機制有①溶血後紅細胞釋放促凝物質及補體同時作用於血小板膜，促進血小板聚集。

　　【診斷】　如臨床表現符合PNH，酸溶血、糖水、蛇毒因數或含鐵血黃素試驗中有任二種陽性；或以上試驗僅一項陽性，但有肯定的溶血實驗依據，即可診斷。本病尚須與自身免疫溶血性貧血，尤其是陣發性冷性血紅蛋白尿或冷凝集素綜合征相區別。有低色素性貧血應與缺鐵性貧血及血紅蛋白病相區別。不發作組必須除外再生障礙性貧血的可能性。

　　【治療】　尚缺乏特效治療方法，主要是對症及支持療法，儘量避免感染等誘發因素。

　　一、輸血　輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制紅細胞生成，間接減少補體敏感的紅細胞。但輸入血漿中含有溶血必需的補體成分，故輸血常可加重溶血，所以必需嚴格掌握適應證。目前主張採用去除血漿並經鹽水洗滌3次的紅細胞輸注。

　　二、控制溶血發作

　　1.右旋糖酐在體內外均有抑制PNH紅細胞溶血作用，輸入6%右旋糖酐500～1000ml足以阻止血紅蛋白尿的發作，適用於伴有感染、外傷、輸血反應和腹痛危象者。

　　2.急性溶血發作期可經服用或靜脈滴注5%碳酸氫鈉而減輕。

　　3.腎上腺皮質激素僅對少數患者有效，可使溶血減輕。一般需潑尼松20～30mg/d；病情緩解後減量並維持用藥2～3個月。

　　三、刺激血細胞生成

　　（一）雄激素　刺激紅細胞生成，減少輸血次數，丙酸睾丸酮、司坦唑等蛋白同化激素均可應用，但不能改變紅細胞基本缺陷。

　　（二）鐵劑　長期血紅蛋白尿可導致缺鐵。但鐵劑可促使活性氧產生；PNH細胞對氧化損傷很敏感，易誘發血紅蛋白尿。肯定缺鐵後應從小劑量鐵治療，為常規量的1/3～1/10；仍有反應者應停用。

　　四、血管栓塞防治　口服雙香豆素有防止血栓作用，但有出血危險，應謹慎。肝素可誘發溶血，應避免使用。

　　五、骨髓移植　由於PNH可能是幹細胞疾病，尤其是在骨髓功能衰竭時，可考慮異基因骨髓移植。文獻報告少數病例移植異基因骨髓後，觀察5年以上，無復發，為迄今較有希望療法，但尚未達到推廣應用階段。

　　【預後】　本病是慢性病，若能防止嚴重併發症，可存活多年。中數存存活期約10年，也有存活20年或更長。預後取決於：①對補體敏感的細胞數量；②骨髓增生不良程度；③血栓形成的程度和頻度。死亡原因有腦血管意外、腎功能衰竭，也可因轉變成急性白血病或再生障礙性貧血而死亡。某些患者，疾病嚴重度隨時間而減輕，少數可獲得不同程度的緩解。